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引文

額顳葉癡呆（FTD）是一組以額顳葉萎縮為特征的癡呆綜合征。FTD是可遺傳的，大約一半的病例都有家族史，且多發(fā)于老年人，占65歲以下病例的20%。伴隨病情進(jìn)展，F(xiàn)TD患者會(huì)逐步出現(xiàn)說(shuō)話(huà)和思考困難、排泄失禁、行動(dòng)困難等多種癥狀，嚴(yán)重影響自身生活質(zhì)量。

FTD目前臨床上尚未有治愈方法，早發(fā)現(xiàn)早治療是緩解病情進(jìn)展的最好方式。因此，識(shí)別細(xì)胞死亡之前的分子變化和疾病生物標(biāo)志物對(duì)實(shí)現(xiàn)FTD“早發(fā)現(xiàn)、早治療”至關(guān)重要。

研究目的

研究顯示，F(xiàn)TD是可以遺傳的——約50%的患者都有FTD家族史，且其中10%—20%都是由于微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）基因（FTD-tau）突變而表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳。由MAPT 突變導(dǎo)致的額顳葉癡呆 (FTD) 通過(guò)未知機(jī)制導(dǎo)致 tau 和谷氨酸能皮質(zhì)神經(jīng)元的病理性積累。為了揭示突變的tau蛋白是如何觸發(fā)額顳葉癡呆中的神經(jīng)元死亡，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)利用tau蛋白突變患者來(lái)源細(xì)胞構(gòu)建大腦類(lèi)器官，重現(xiàn)了額顳葉癡呆患者腦損傷過(guò)程，并在Cell期刊發(fā)表：ELAVL4, splicing, and glutamatergic dysfunction precede neuron loss in MAPT mutation cerebral Organoids一文。

研究模式圖

研究結(jié)論

該研究使用人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的表達(dá) tau-V337M 的腦類(lèi)器官和等基因校正對(duì)照來(lái)發(fā)現(xiàn)由于神經(jīng)變性之前的突變而導(dǎo)致的早期改變，重現(xiàn)額顳葉癡呆發(fā)病過(guò)程，揭示了谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的分子通路是FTD治療干預(yù)的潛在靶標(biāo)，PIKFYVE 激酶抑制劑阿匹莫德可能是治療額顳葉癡呆的新方法。

研究亮點(diǎn)

tau-V337M類(lèi)器官表現(xiàn)出神經(jīng)元丟失、自噬功能破壞和tau積累

團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建患者來(lái)源tau蛋白V337M突變iPSC衍生大腦類(lèi)器官（突變類(lèi)器官）和等基因校正的大腦類(lèi)器官（對(duì)照類(lèi)器官）作為對(duì)照組。

前兩個(gè)月

與對(duì)照組相比，突變類(lèi)器官顯示出 MAPT、谷氨酸能信號(hào)通路和調(diào)節(jié)劑（包括 RNA 結(jié)合蛋白 ELAVL4）的表達(dá)上調(diào)，并增加了應(yīng)激顆粒。

第2—6個(gè)月

與對(duì)照組相比，突變類(lèi)器官積累了剪接變化、自噬功能破壞以及 tau 和 P-tau-S396 的積累。

第六個(gè)月

突變體類(lèi)器官和FTD患者一樣表現(xiàn)出谷氨酸能神經(jīng)元的特異性丟失，突變體類(lèi)器官出現(xiàn)了神經(jīng)退化現(xiàn)象。

圖1 研究實(shí)驗(yàn)流程圖

圖2 不同培養(yǎng)階段的類(lèi)器官成熟和神經(jīng)細(xì)胞分層示意圖

圖3 不同類(lèi)器官神經(jīng)元密度成像和定量圖

tau-V337M類(lèi)器官表現(xiàn)出早期神經(jīng)元成熟和突觸信號(hào)通路上調(diào)

與對(duì)照組相比，tau-V337M類(lèi)器官中興奮神經(jīng)元成熟得更快。實(shí)驗(yàn)表明，這些變化可能是突變的tau蛋白、興奮性神經(jīng)元基因和RNA結(jié)合蛋白ELAVL4之間復(fù)雜相互作用的副產(chǎn)物。

這些研究結(jié)果共同支持一個(gè)可能的推論：V337M突變型tau蛋白在大腦中引發(fā)了一個(gè)惡性循環(huán)，使興奮性神經(jīng)元處于巨大的壓力之下而加速死亡。此外，它加快了成熟所需要的新蛋白的生產(chǎn)，但阻礙了舊蛋白質(zhì)的降解過(guò)程。而進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明了這一觀(guān)點(diǎn)——與對(duì)照組相比，tau-V337M類(lèi)器官中興奮性神經(jīng)元在谷氨酸中毒水平下存活的可能性更低。

阿匹莫德可以用于治療額顳葉癡呆

研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)PIKFYVE抑制劑阿匹莫德治療和使用ASO敲除PIKFYVE mRNA，可以阻斷tau-V337M神經(jīng)元對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元的敏感性。

· 阿匹莫德可以降低谷氨酸能受體的表達(dá)和電生理活性。

· PIKFYVE抑制能夠改善神經(jīng)元中的蛋白沉積，并可能通過(guò)糾正ALP功能障礙等方式挽救谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。

· 阿匹莫德在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的耐受性。

突變神經(jīng)元易受谷氨酸毒性的影響，PIKFYVE 激酶抑制劑阿匹莫德可以在藥理學(xué)上挽救這種毒性，表明了阿匹莫德在治療額顳葉癡呆中存在良好潛在價(jià)值。

圖4 谷氨酸處理后tau-V337M類(lèi)器官神經(jīng)元存活率低于tau-V337V類(lèi)器官

熱評(píng):

眾所周知，疾病機(jī)制的探索離不開(kāi)能夠在結(jié)構(gòu)和功能上很好還原患者病變組織的模型。本文中，為了更好地還原額顳葉癡呆發(fā)展過(guò)程從而揪出導(dǎo)致疾病的“真兇”，團(tuán)隊(duì)選擇用構(gòu)建大腦類(lèi)器官模型，最終揭示了tau蛋白V337突變?cè)陬~顳葉癡呆進(jìn)程中的影響，并找到了潛在的治療策略。

事實(shí)上，除卻科研領(lǐng)域，類(lèi)器官作為優(yōu)秀的體外3D模型，在新藥研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用。2009年類(lèi)器官技術(shù)元年發(fā)展至今，類(lèi)器官構(gòu)建技術(shù)已經(jīng)較為成熟，逐漸成為科研、臨床、生產(chǎn)等多領(lǐng)域中的熱門(mén)助手。相信隨著類(lèi)器官技術(shù)的突破與經(jīng)驗(yàn)的積累，類(lèi)器官技術(shù)一定會(huì)不斷地在推動(dòng)下向前發(fā)展，為科研、臨床、新藥研發(fā)等領(lǐng)域做出更多貢獻(xiàn)。

精科亮點(diǎn)

精科醫(yī)學(xué)作為國(guó)內(nèi)類(lèi)器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，我們?cè)陬?lèi)器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，涵蓋了乳腺癌、肺癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤以及腦腫瘤等多種實(shí)體腫瘤。其中基于活檢組織的微量建模培養(yǎng)成功率極高，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)穿刺標(biāo)本的“一樣兩檢”（類(lèi)器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的類(lèi)器官培養(yǎng)技術(shù)和試劑盒，能夠有效地延長(zhǎng)樣本保護(hù)期，擴(kuò)大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展科研與臨床合作。目前我們已經(jīng)在類(lèi)器官建模方法、類(lèi)器官鑒定、藥物敏感性檢測(cè)方法、類(lèi)器官共培養(yǎng)等多個(gè)重要技術(shù)上實(shí)現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。