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引文

世界衛(wèi)生組織癌癥研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)表明，2020年，全球有1000萬人因癌癥去世，其中乳腺癌占比最高。乳腺癌治療已成為我國乃至全世界公共醫(yī)療衛(wèi)生和社會的重大挑戰(zhàn)。大多數(shù)乳腺癌在晚期表現(xiàn)出侵襲性和耐藥性，缺乏合適的模型輔助抗癌方案的選擇，而患者衍生類器官（PDO）的建立提供了一個平臺，為探索乳腺癌個體化治療帶來可能。研究表明，PDO藥物表型能夠反映相應患者先前的治療反應，所有在PDO藥敏試驗中表現(xiàn)出對至少一種藥物敏感的患者都在后續(xù)治療中獲得了良好的反應。PDO模型被證明是一個有效的體外評估患者藥物敏感性的平臺，可以指導晚期乳腺癌患者的個體化治療方案。

一

研究背景和結(jié)論

成功構(gòu)建患者來源的乳腺癌類器官（PD-BCO），并驗證了無論樣本來源的患者是否接受了藥物治療，乳腺癌類器官都能概括其腫瘤組織的特征；對不同患者來源的乳腺癌類器官進行藥物敏感性試驗，為患者篩選最適宜的藥物，并同時嘗試通過PDO從非乳腺癌藥物中篩選乳腺癌的潛在候選藥物。結(jié)果表明，PDO藥物表型很好預測了患者的特異性，能夠輔助患者的個體化治療；同時PD-BCO是一個潛力的藥篩平臺。

二

研究結(jié)果

建立患者來源乳腺癌類器官

成功從125名患者中獲得132份乳腺癌組織中建立（包括原發(fā)性腫瘤、耐藥性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌）99個人類乳腺癌類器官樣本庫，總體成功率為75%。

圖1 不同樣本狀態(tài)下的PDO培養(yǎng)成功率

患者來源乳腺癌類器官還原親代腫瘤特征

1.H&E染色以及免疫組化比較類器官和親代腫瘤的形態(tài)特征和組織病理學特征，無論是否接受藥物治療，乳腺癌PDO繼承了親代腫瘤的組織學特征，包括生長模式以及細胞和核異型性，而免疫組織化學染色結(jié)果表明乳腺癌標記物表達模式在經(jīng)過藥物治療和未治療的腫瘤來源的類器官中均得到良好保存。

2.乳腺癌類器官和親本腫瘤組織進行WES配對測序，結(jié)果表明，親本腫瘤的遺傳特征（DNA拷貝數(shù)異常和SNV）都較好地保留在乳腺癌類器官中。

圖2 在經(jīng)過藥物治療和未治療的腫瘤來源的類器官與原代腫瘤的組織和免疫組化結(jié)果對比

患者來源乳腺癌類器官藥敏性試驗

預測患者敏感治療藥物

1.對于具有多重耐藥和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，研究者使用類器官藥敏檢測以指導患者的精準治療。多名患者都表現(xiàn)出可通過類器官藥物敏感測試預測臨床療效及治療反應，PDO藥敏曲線與對應患者的回顧性臨床數(shù)據(jù)基本一致，PDO藥物表型分析很好反映了患者的治療反應。

2.根據(jù)藥敏試驗的結(jié)果為患者配置的治療方案結(jié)合臨床實踐指南有效緩解了患者的病情進展，PDO藥敏試驗結(jié)果很大程度反應了原發(fā)腫瘤的藥物反應，證明PDO可以作為支持和指導晚期乳腺癌治療用藥的診斷平臺。

*案例（其一）：

Pat148患者之前確診為TNBC，患者在新輔助化療（表阿霉素、環(huán)磷酰胺、多西他賽和卡鉑）后腫瘤發(fā)生進展。隨后接受改良根治性腫瘤切除術(shù)和輔助放射治療。治療6個月后，她出現(xiàn)了多發(fā)肺轉(zhuǎn)移并對卡培他濱表現(xiàn)出耐藥性。通過肺轉(zhuǎn)移活檢腫瘤樣本培養(yǎng)的類器官進行藥篩，結(jié)果表明：依維莫司、米托蒽醌和長春瑞濱是該患者的潛在候選藥物。結(jié)合PDO藥敏試驗和臨床實踐指南，改用依維莫司和長春瑞濱用藥治療3個月后，患者病情穩(wěn)定。

圖3 類器官藥篩與患者的治療過程與反應

PDO篩選乳腺癌治療的潛在候選藥物

為了研究使用PDO平臺識別乳腺癌患者潛在的聯(lián)合藥物治療可能性，為晚期患者提供更多的藥物治療選擇。

圖4 乳腺癌類器官作為臨床前藥物篩選的平臺

1.PDO藥物表型分析顯示PDO對藥物治療的反應存在顯著差異。乳腺癌PDO始終對福美坦和卡鉑耐藥，但通常對米托蒽醌、表柔比星和多柔比星治療敏感。

2.研究發(fā)現(xiàn)富含微管靶向藥物敏感反應特征的患者比耐藥組具有顯著更高的無遠處復發(fā)生存率。

熱評:

在晚期乳腺癌的治療中，患者的耐藥性是阻礙治療的重要因素之一。最近的研究揭示了耐藥的潛在機制與基因組突變、信號通路的激活和腫瘤微環(huán)境的改變關(guān)系密切。乳腺癌類器官忠實再現(xiàn)患者乳腺癌特征，為患者腫瘤耐藥情況分析與臨床個體化用藥提供了可靠平臺。

本研究表明，PDO可以保留來源腫瘤的組織學及遺傳學特征；基于PDO的藥物敏感性結(jié)果在很大程度上與相應患者的臨床治療反應結(jié)果一致，準確性達76.67%，此外PDO也可以作為癌癥患者開發(fā)新型治療方法和藥物的寶貴平臺；同時，PDO可以作為診斷平臺來支持和指導晚期乳腺癌的藥物治療。

精科亮點

精科醫(yī)學作為國內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對于乳腺癌類器官的相關(guān)研究與臨床應用更是走在行業(yè)前列，我們在乳腺癌類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗，目前已完成千余例樣本的建模與建庫。其中基于穿刺活檢組織的微量建模就高達6成，且可以同時可以實現(xiàn)穿刺標本的“一樣兩檢”（類器官藥敏＋NGS）。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機構(gòu)開展科研與臨床合作，涉及乳腺癌新輔助治療、后線治療、復發(fā)難治等多個方向，其中多份重磅研究成果或已經(jīng)發(fā)表或正在準備投稿階段。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個重要方法學上實現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)的實驗室標準，此外我們還同步開發(fā)了乳腺癌類器官的培養(yǎng)試劑盒。