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引文

類器官是利用干細胞或患者組織在3D培養(yǎng)條件下形成的多細胞立體結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)以及功能上高度模擬人體器官和病變組織（如癌癥），能夠形成器官類似的空間結(jié)構(gòu)并且分化出對應功能，具備增殖分化、自我組裝、長期培養(yǎng)、遺傳穩(wěn)定等特點。類器官作為體外模型，在疾病發(fā)生機理、新靶點發(fā)現(xiàn)、診療新策略探索、藥敏檢測、新藥研發(fā)、再生醫(yī)學等多方向擁有廣泛的應用前景。其中肝類器官已被應用于藥物療效毒性以及輔助患者建立個體化治療方案等。

本文，小編將帶大家一起了解不同細胞來源的肝類器官以及他們各自的優(yōu)勢和局限，進一步了解肝類器官在肝臟疾病建模和藥物驗證與毒性評估中的應用。

一

肝組織3D培養(yǎng)

肝類器官、球狀體、肝芽

常見的肝組織3D培養(yǎng)包括肝細胞球狀體、肝類器官和肝芽。

肝類器官細胞來源

用于疾病建模的肝類器官細胞來源主要有干細胞、細胞系和原代細胞。

① 干細胞衍生的類器官

最新的干細胞衍生的肝類器官來源于四種類型的干細胞：肝祖細胞、人類胚胎干細胞（ESC）、LGR5+成體干細胞、誘導多能干細胞（iPSC）。其中iPSC細胞衍生的肝類器官由于可以很容易地為患者特定疾病進行建模而被更加廣泛地開發(fā)。

② 肝癌細胞系衍生類器官

腫瘤細胞系衍生的類器官具有顯著的成本效益，易于培養(yǎng)。肝癌細胞系衍生的類器官已被應用與模擬原發(fā)性肝癌和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。人肝細胞癌細胞系Huh7已被用于生成肝癌類器官，用以模擬原發(fā)性肝癌。另一種人肝細胞癌細胞系HepG2衍生類器官與人結(jié)腸癌細胞系HCT116共培養(yǎng)，已被用于模擬結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。此外HepaRG細胞與肝星狀細胞（HSC）共同培養(yǎng)，以開發(fā)體外肝纖維化模型的類器官。但是肝癌細胞系衍生的類器官由于其攜帶一定的基因突變等原因與原始肝細胞存在表型不同，它們可能缺乏肝臟生理學和病理學所必需的特定蛋白質(zhì)或受體的表達。

③ 原代細胞衍生類器官

在疾病建模和藥物篩選中，體外培養(yǎng)的原代肝細胞類器官和體內(nèi)肝臟最為相似。由于不需要廣泛的重編程和分化，因此它們對于快速和高通量的藥理學研究更為方便和經(jīng)濟，與iPSC細胞和腫瘤細胞系衍生的類器官相比，原代細胞衍生的類器官基因中的堿基置換比iPSC少10倍，他們保留了患者特異性疾病模式（如組織學中的假腺體）和腫瘤標志物（如甲胎蛋白）的表達譜，能夠更好的代表供體組織，成為患者特異性和疾病特異性研究的理想選擇。目前已被應用于體外研究代謝紊亂，如：模擬高血糖對肝臟的影響。

二

肝類器官的應用

疾病機制研究

如上文介紹，利用干細胞、細胞系和原代細胞，研究者們已經(jīng)成功構(gòu)建了多種肝臟疾病模型。肝類器官作為優(yōu)秀的體外3D培養(yǎng)模型現(xiàn)已廣泛被應用于疾病機制研究，如：免疫療法新靶點開發(fā)，癌癥機制研究等。

不同細胞來源肝類器官用于開發(fā)疾病建模

肝類器官、球狀體、肝芽

肝類器官已用于良性和惡性肝病的藥物開發(fā)中，并在開發(fā)藥物的體外驗證和測試中顯示出了高效性和準確性。為觀察降血糖藥物療效，有研究者利用原代人干細胞衍生的類器官模擬高血糖對肝臟的影響，并成功在類器官中觀察到線粒體膜電位改變和功能障礙、脂質(zhì)累積、活性氧種類增加和其他高血糖誘導的致病反應。雖然2D細胞培養(yǎng)也可以用于藥物篩選，但由于糖異生作用受損，會在測量細胞內(nèi)糖原和葡萄糖含量時存在困難。而3D培養(yǎng)類器官則可以克服這些困難，從而助力篩選降血糖藥物。

使用肝類器官進行藥物驗證和試驗

藥物肝毒性預測

DILI（藥物性肝?。┦桥R床常見的肝臟疾病之一，簡稱藥肝。藥物性肝損傷可以分為可預測性和不可預測性，而大多數(shù)藥物性肝損傷都屬于不可預測性。這類藥物肝損傷與劑量無關(guān)，不可預測且具有潛伏期，診斷較為困難。而類器官因為其與親代組織高度的一致性，可以較好地對藥物毒性反映出來，已被證實是較有潛力的藥物肝毒性研究模型。

使用肝類器官評估肝毒性

精科亮點

精科醫(yī)學作為國內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對于肝癌類器官的相關(guān)研究與臨床應用更是走在行業(yè)前列，我們在肝癌類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗，目前已完成千余例樣本的建模與建庫，所培養(yǎng)的肝癌類器官庫樣本類型全面。其中基于穿刺活檢組織的微量建模培養(yǎng)成功率極高，同時可以實現(xiàn)穿刺標本的“一樣兩檢”（類器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的肝癌類器官培養(yǎng)技術(shù)，能夠有效地延長樣本保護期，擴大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機構(gòu)開展科研與臨床合作。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個重要技術(shù)上實現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)的實驗室標準。